影像组学是从医学影像中高通量提取形态、纹理等能反映细胞生物学行为特征的一种数字图像处理技术。因为其能够反映肉眼无法识别的组织微观改变，所以在原发性肝癌的诊断、鉴别诊断、分级、分期、生物学行为及生存预后分析等方面表现出独特的优势。就影像组学在原发性肝癌中的应用进展、存在的问题以及对未来研究的初步展望予以综述。
原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，具有预后差、易复发及转移等特点，其早期诊断及术前病理分级预测是影响病人生存率的重要因素。影像学检查作为原发性肝癌的主要诊断手段之一，贯穿疾病诊断及治疗的整个过程，是目前最重要的临床数据来源。在影像数据中具有潜在能反映肿瘤细胞生物学行为的信息，因此进一步提高影像信息的利用率，挖掘出能够反映生物组织特性的信息就显得尤为重要，于是影像组学应运而生。随着人工智能的迅速发展以及医学影像数据库的建立，影像组学在原发性肝癌的靶向治疗和预防中发挥着重要作用。
1影像组学进展
影像组学概念于2012年由荷兰研究者Lambin等首先提出，其定义为“从放射影像中高通量提取影像特征，将其与肿瘤细胞生物学分子相关数据转化为可挖掘高维特征空间”。影像组学作为一种新兴的定量分析方法，可从大量影像体素中提取与异常组织相关的形状、灰度、纹理等特征，并可与临床特征、基因组学、蛋白组学结合进行系统性的定量分析，最终提高临床诊断、分级及预后评估的准确性。目前，影像组学在人体各系统疾病研究中均有应用，尤其对于肿瘤性病变的诊断及鉴别诊断、预后及治疗疗效评估的研究更为深入，如在对肺部纤维化、结节，乳腺癌，前列腺癌早期自动检测的研究已取得显著成效。影像组学的主要特点在于能从宏观的肿瘤影像数据中发掘细胞分子水平上的变化，在纹理分析中可以从像素灰度强度空间关系定量评价病灶异质性和侵袭性，如基因结构和细胞蛋白质分泌的改变导致影像上信号变化。与传统病理活检相比，影像组学还具有以下优势：①无创性定量分析；②图像样本可重复研究，且容易保存；③图像可经计算机图像后处理软件多种样式重建，从图像上直接观察肿瘤的空间关系。虽然影像组学纹理特征在肿瘤分级、缺氧程度及血管生成、遗传信息（鼠类肉瘤病毒癌基因、表皮生长因子受体）方面与某些临床影像特征相关，但纹理特征应用于临床实践前还需克服很多困难，如需统一各平台技术参数、分割技术以及提取的纹理分析类型和输出参数；要开展多中心研究且所得结果在多中心前瞻性研究中验证。
影像组学分析流程基本分为4个部分：①图像的获取和预处理：通过CT、MRI、PET/CT、超声等设备获得高质量的结构及功能影像；②图像分割：包括手动、半自动以及全自动分割出兴趣区的目标组织，由于兴趣区的勾画需要巨大的人力、物力和时间，靶区自动勾画工具的研发也是目前医学研究的前沿；③特征提取和选择：在高维特征空间中存在无关、弱相关且冗余、弱相关非冗余、强相关4种特征，特征选择方法的基本原理是通过某种评价标准筛选出能使分类器或者模型预测精确度升高或者不变的特征子集，其中有LASSO算法、支持向量机、随机森林、最大最小冗余相关等去掉无关特征及冗余特征的算法；④模型训练与优化：利用影像组学特征建立回归或分类模型，并通过交叉验证构建可靠的模型。
2影像组学在原发性肝癌中的应用
原发性肝癌中常见的恶性肿瘤包括肝细胞癌（ｈｅpatocellularcarcinoma，HCC）和肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）。肿瘤大小和异质性、组织学分级、肿瘤血管数量和范围与预后有关，预测肝癌生物学行为是精准治疗的必要条件。
2.1诊断与鉴别诊断虽然常规的影像学检查已成为原发性肝癌的筛查重要手段，但其也存在着诸多局限导致不典型肝癌误诊。影像组学可从影像数据特征诊断及鉴别诊断肝脏局灶性病变，将来影像组学有望解决肝脏局灶性病变鉴别诊断的难题。Yao等研究发现基于多模态超声影像的影像组学分析有助于HCC的诊断、鉴别诊断和临床预后的综合评价，从177个肝脏局灶性病变的多模态超声影像中提取出2560个特征，并将程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、抗原Ki-67（Ki-67）和微血管侵犯（microvascularinvasion，MVI）纳入和分析，建立5个影像组学模型并通过交叉验证进行评价，结果发现良恶性分类模型的受试者操作特征曲线下面积（AUC）达0.94，恶性亚型分类模型AUC达0.97，PD-1、Ki-67、MVI的预测模型AUC分别为0.97、0.94、0.98。另一项研究从超声影像中获得正常、血管瘤、恶性肝脏肿瘤的11个纹理参数（包括一阶、二阶统计和行程统计），通过多层反向传播神经网络对组织进行表征，将113例病人的结果与基于判别分析的分类结果进行比较，结果显示线性判别分析的分类准确度为79.6%，而人工神经网络的分类准确度为100%。除对基于超声影像的影像组学特征分析外，Zhong等发现基于T2WI的MRI影像纹理分析单独诊断肝硬化小HCC和异常增生结节时的效果也很好，其AUC高达0.96，与利用肝特异性对比剂成像（Gd-EOB-MRI）和扩散加权成像（DWI）联合应用组相比，纹理分析的特异度（0.926）明显高于联合应用组（0.667），且敏感度差异无统计学意义（0.97和0.956），表明影像组学对肝脏肿瘤诊断具有重要价值。另外，Li等利用频率衰减反转恢复（spectralattenuatedinversionrecovery，SPAIR）-T2WI序列影像纹理分析对肝血管瘤、肝转移瘤和HCC进行分类，从SPAIR-T2WI影像中提取出6种不同的纹理特征集（共233个特征），纹理分析结果表明肝血管瘤与肝转移瘤、肝转移瘤与HCC以及肝血管瘤与HCC可以分别通过9、16和10个特征参数进行区分。
2.2病理分级在原发性肝癌中以HCC多见，而影像组学研究肝脏肿瘤的分级大多为HCC分级，其他肿瘤的分级研究较少。肝癌病理分级是影响肿瘤复发率和病人生存率的重要因素。影像组学无创地从影像数据中提取与病理分级相关的特征，能对肿瘤准确分级，有望将来取代有创的病理检查。Wu等通过影像组学成功分类高级别和低级别HCC，HCC分级预测的临床因素模型、影像组学特征模型和组合的临床及影像组学特征（T1WI和T2WI组合影像）模型在测试数据集中的AUC分别为0.600、0.742和0.800；同时发现甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）水平和影像组学特征都是HCC分级的独立预测因子。在CT纹理分析中，万等根据HCC病人动脉期和门静脉期肿瘤形态、灰度直方图、灰度共生矩阵、灰度游程矩阵等纹理特征分别建立动脉期、门静脉期、两者间差异线性支持向量机模型，结果表明在验证组中动脉期模型可有效将HCC病理分化程度分类，AUC为0.78，敏感度0.81，特异度0.66。另一项研究通过超声影像组学提取HCC的14个形状、132个纹理、18个一阶特征，最终得到6个特征与分级相关并建立LASSO预测模型，其AUC达0.76。
2.3预测疗效、预后及复发目前原发性肝癌病人中85%~90%为HCC，因此影像组学用于肝脏肿瘤疗效、预后及复发预测研究中大多与HCC相关，关于ICC及其他肿瘤的疗效、预后及复发预测研究较少。肝脏肿瘤的治疗方式也是影响肿瘤复发及病人生存率的重要因素。术前通过影像组学对病灶进行特征分析可指导临床医生采取恰当的治疗方式，另一方面也可以预测肿瘤复发概率及病人的预后和生存率。
HCC的MVI是预测手术切除或肝脏移植后早期复发和生存率低的一个有效的独立因子，Banerjee等通过影像基因组学静脉评分发现，在增强CT上第91基因静脉侵犯组的表达水平与“内动脉”、“低密度晕”、“肿瘤-肝脏差异”3个影像特征相关，且影像基因组学评分较高的病人较评分较低者的总生存期和3年局部复发率更差。另外，Renzulli等在类似研究中发现“肿瘤大小”、“非平滑边缘”、“瘤周强化”影像学特征与MVI也存在显著相关。Ma等则进一步利用基于CT的多期影像来进行分析，包括动脉期的5个特征、门静脉期的7个特征和延迟期的9个特征，结果显示均能有效预测HCC的MVI，但门静脉期模型效能优于动脉期和延迟期模型，门静脉期特征结合年龄、最大肿瘤直径、AFP和乙型肝炎抗原生成诺莫图，在训练组和验证组C指数分别为0.827和0.820。Ni等通过21种不同的算法组合对经手术和病理证实的206例HCC进行回顾性分析，结果发现在所有方法中LASSO+梯度提升树（ｇｒadientboostingdecision，GBＤＴ）法预测肝癌MVI的AUC最高（0.84），LASSO+随机森林预测肝癌MVI的敏感度最高（0.925），LASSO+反向传播神经网络算法（backpropagationneuralnetwork，BPNet）预测肝癌MVI的特异度最高（0.875）。对于疗效评估，Kim等从行经动脉化学栓塞（TACE）肝癌病人的CT影像中提取116个特征，采用LASSO及Cox回归将其中基于直方图、形状、灰度共生矩阵以及强度大小区域矩阵的特征建立影像评分模型，将肝脏储备功能量化评估分级标准（Child-Pugh评分）、AFP水平和肝癌大小等建立临床评分模型，5个影像特征和3个临床因素组合成综合评分模型，结果发现综合模型比临床评分模型或影像评分模型更能预测生存率。Wang等通过单因素和多因素logistic回归分析发现，AFP和天冬氨酸转氨酶是5年生存率相关的独立的临床危险因素，采用随机森林从3144个影像特征中选出30个与生存相关的特征，并建立结合临床风险因素和影像特征模型。该模型在训练组和验证组展示出较满意的区分度，AUC分别为0.9804、0.7578。Simpson等研究发现，对于评估肝脏大面积切除术后肝功能不全，熵和相关性纹理特征的差异有统计学意义。因此，术前进行肝脏CT纹理分析有利于预测肝功能不全的发生。
在瘤内模型基础上，Shan等进一步建立CT影像的瘤周特征模型，发现基于CT影像的瘤周特征模型能有效地预测肝癌的早期复发，瘤周特征模型在训练组的AUC达0.80，验证组AUC达0.79。Zhang等探讨MRI影像组学特征在预测HCC术后早期复发中的价值，采用LASSO选择出14个最佳特征建立影像组学评分，并利用多因素logistic回归建立包括AFP水平、大血管侵犯和肿瘤边缘不光滑度的临床影像危险因素诺莫图和结合临床影像危险因素、影像组学评分的影像组学诺莫图，结果表明影像组学诺莫图比临床影像诺莫图有更好鉴别效能，AUC分别为0.844和0.796。Ji等也进行了类似的研究，从多中心收集行CT增强检查和行根治性切除术治疗的孤立性HCC病人，从3384个原发性肿瘤及其周围组织的特征中筛选出最佳特征，采用Cox建立包括血清AFP、白蛋白-胆红素等级、肝硬化、肿瘤切缘和影像组学特征的术前、术后（纳入卫星结节）2种模型来预测肿瘤复发，结果显示，2种模型（C指数为0.733~0.801、综合Brier分数为0.147~0.165）均优于无影像组学特征的TMN分期系统；Ki-67是敏感且特异性较强的增殖期细胞标志物，是反映肿瘤细胞增生程度及生物学行为的重要指标。但是，Wu等研究发现对比度、逆差矩、相关性特征能区别不同水平Ki-67的HCC病人，间接证明了CT影像组学特征是一种潜在的生物标志物，可用于区别HCC病人Ki-67水平的高低，并对预测HCC病人预后有一定能力。Ye等通过建立基于HCC病人的13个增强MRI纹理特征影像组学标签、临床特征列线图（AFP、巴塞罗那分期、包膜完整性、肿瘤边缘、强化包膜）和结合13个纹理特征及临床特征的列线图来预测HCC病人Ki-67的水平高低，结果表明结合影像特征及临床特征的列线图对于术前预测HCC根治性切除术后Ki-67状态具有更高的辨别能力，C指数达0.936。
3影像组学面临的挑战与未来
虽然影像组学已广泛应用于原发性肝癌的诊断、病理分级及治疗等，但其目前难以应用于临床，主要受以下几方面限制：①国外病毒性肝炎发病率较低，关于原发性肝癌病人的研究相对较少。②各研究中心的成像设备和参数不同导致模型缺乏较好泛化性。③在肿瘤疾病的诊断、分级应用中缺乏影像组学特征与肿瘤细胞生物学行为直接相关的证据。未来随着人工智能与互联网医疗的发展，以及多中心研究的广泛开展，可进一步推动影像组学与深度学习在肝脏良恶性肿瘤病变、肝硬化及非酒精性脂肪肝等中的应用。影像组学将以个体化为基础，结合基因组学、蛋白组学等技术，对肝脏疾病进行生物分子标记分析和鉴定，为病人精确化治疗提供重要信息。